Un nouvel espoir pour la maladie d'erdheim-chester

Le terme correct pour la décrire est "néoplasie myéloïde inflammatoire". Il s'agit d'une maladie clonale causée par une croissance anormale d'une population cellulaire. Chez les patients atteints d'Erdheim-Chester, les cellules myélomonocytaires (type de cellule immunitaire) prolifèrent et infiltrent divers tissus. 

Comme tous les tissus du corps peuvent être touchés, les symptômes de la maladie sont variables. Le pire pronostic est lié aux manifestations cardio-vasculaires, pulmonaires et du système nerveux central. 

"Toutefois, l'aspect néoplasique et invasif de la maladie n'est qu'un côté de la médaille. De nombreux symptômes ne sont pas causés par la prolifération des cellules myéloïdes, mais par l'inflammation que ces cellules provoquent, capable d'endommager les tissus et les organes au point de compromettre leurs fonctions vitales en l'absence de traitement", explique le Dr. Giulio Cavalli. 

Les macrophages sont des cellules du système immunitaire qui jouent un rôle fondamental dans la réponse immunitaire innée et font partie des cellules myéloïdes. Dans le cas d'Erdheim-Chester, ces cellules se comportent de manière dysfonctionnelle et libèrent de grandes quantités de cytokines dans le sang et les tissus affectés, produisant un état d'inflammation grave. 

Comprendre pourquoi cela se produit et quel mécanisme relie les mutations responsables de la maladie à l'activation pro-inflammatoire des cellules myéloïdes est essentiel pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. Avec cet objectif, le groupe de recherche s'est concentré sur l'étude de la mutation oncogène BRAFV600E qui est le plus souvent présente dans les cellules infectées. 

Cette mutation est fréquente dans de nombreux autres types de cancer, y compris le mélanome pour lequel des médicaments anticancéreux ciblés ont été développés. 

"Ces médicaments constituent également la première ligne de traitement de la maladie d'Erdheim-Chester. Bien qu'ils soient très efficaces pour contenir la progression de la maladie, ils sont très toxiques", explique le Dr Cavalli. 

Face à une pathologie chronique avec laquelle les patients doivent vivre pendant des décennies, ce n'est pas un mince problème. C'est pourquoi la recherche sur les mécanismes inflammatoires de la maladie, encore mal connus, ne peut s'arrêter. 

En étudiant les cellules de patients atteints de la maladie d'Erdheim-Chester et de donneurs sains, le groupe de recherche de San Raffaele a découvert que la mutation BRAFV600E, en plus d'être une mutation pro-tumorale (c'est-à-dire capable de favoriser une prolifération cellulaire incontrôlée), est également une mutation capable d'activer un programme métabolique et inflammatoire dans les macrophages qui ne devrait se déclencher qu'après une infection virale ou bactérienne. 

"Comme il a été démontré dans l'étude, la mutation BRAFV600E est directement responsable de l'activation immunométabolique et inflammatoire des cellules myéloïdes. En l'introduisant dans des macrophages provenant du sang de donneurs sains, nous avons pu reproduire des comportements inflammatoires similaires à ceux observés dans le syndrome d'Erdheim-Chester", explique le Dr. Raffaella Molteni, chercheuse dans l'équipe du Dr. Cavalli et premier auteur de l'étude. 

Cette découverte pourrait avoir des implications importantes dans un avenir proche. En effet, il existe des médicaments qui sont potentiellement capables d'interférer avec l'activation des macrophages. L'un d'entre eux, appelé 2DG, est développé par le groupe d'Alessandra Boletta au Centre Hospitalier Universitaire San Raffaele (IRCCS) pour le traitement du rein polykystique. 

"Si ce que nous avons découvert est confirmé, les inhibiteurs du métabolisme immunitaire pourraient constituer une réponse efficace pour ces patients, dans la mesure où ils sont capables de freiner l'activation aberrante des macrophages", conclut le Dr. Giulio Cavalli. 

Cette recherche est un ajout précieux à la contribution fondamentale du Centre Hospitalier Universitaire San Raffaele (IRCCS) à la compréhension de cette maladie orpheline rare. Les études sur la maladie d'Erdheim-Chester ont débuté il y a plusieurs décennies avec les découvertes du Dr. Marina Ferrarini, du Prof. Lorenzo Dagna et du Prof. Claudio Doglioni, qui sont également co-auteurs de la dernière étude. 

La recherche de l'équipe du Dr. Giulio Cavalli a été soutenue par l'Association italienne pour la recherche contre le cancer (AIRC). Elle a également obtenu un nouveau financement prestigieux de l'Association européenne d'hématologie (EHA) qui permettra au groupe de poursuivre l'étude.