Nueva esperanza para la enfermedad de erdheim-chester

El término correcto para describirla es "neoplasia mieloide inflamatoria". Es una enfermedad clonal causada por un crecimiento anormal de una población celular. En los pacientes con Erdheim-Chester, las células mielomonocíticas (tipo de célula inmunitaria) proliferan y se infiltran en diversos tejidos.

Dado que todos los tejidos del cuerpo pueden verse afectados, los síntomas de la enfermedad varían. El peor pronóstico está relacionado con las manifestaciones cardiovasculares, pulmonares y del sistema nervioso central.

"Sin embargo, el aspecto neoplásico e invasivo de la enfermedad es sólo una cara de la moneda. Muchos de los síntomas no están causados por la proliferación de células mieloides, sino por la inflamación que estas células provocan, capaz de dañar tejidos y órganos hasta el punto de comprometer sus funciones vitales si no hay tratamiento", explica el Dr. Giulio Cavalli.

Los macrófagos son células del sistema inmunitario que desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria innata y forman parte de las células mieloides. En el caso de Erdheim-Chester, estas células se comportan de forma disfuncional y liberan grandes cantidades de citoquinas en la sangre y en los tejidos afectados, produciendo un grave estado de inflamación.

Entender por qué ocurre esto y qué mecanismo vincula las mutaciones responsables de la enfermedad con la activación proinflamatoria de las células mieloides es esencial para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos. Con este objetivo, el grupo de investigación se ha centrado en el estudio de la mutación oncogénica BRAFV600E, presente con mayor frecuencia en las células infectadas.

Esta mutación es común en muchos otros tipos de cáncer, incluido el melanoma, para el que se han desarrollado fármacos anticancerosos dirigidos.

"Estos fármacos son también la primera línea de tratamiento para la enfermedad de Erdheim-Chester. A pesar de que son muy eficaces para contener la progresión de la enfermedad, son muy tóxicos", explica el Dr. Cavalli.

Ante una patología crónica con la que los pacientes tienen que convivir durante décadas, no es un problema menor. Por ello, no se puede dejar de investigar los mecanismos inflamatorios de la enfermedad, aún poco conocidos.

Estudiando células de pacientes con Erdheim-Chester y de donantes sanos, el grupo de investigación de San Raffaele descubrió que la mutación BRAFV600E, además de ser una mutación pro-tumoral (es decir, capaz de promover la proliferación celular incontrolada), es también una mutación capaz de activar un programa metabólico e inflamatorio en los macrófagos que sólo debería iniciarse tras una infección viral o bacteriana.

"Como se demostró en el estudio, la mutación BRAFV600E es directamente responsable de la activación inmunometabólica e inflamatoria de las células mieloides. Al introducirla en macrófagos de sangre de donantes sanos, pudimos reproducir comportamientos inflamatorios similares a los observados en Erdheim-Chester", explica la Dra. Raffaella Molteni, investigadora del equipo del Dr. Cavalli y primera autora del estudio.

Este descubrimiento puede tener importantes implicaciones en un futuro próximo. De hecho, existen fármacos potencialmente capaces de interferir en la activación de los macrófagos. Uno de ellos, llamado 2DG, está siendo desarrollado por el grupo de Alessandra Boletta en el Hospital de Investigación San Raffaele para el tratamiento del riñón poliquístico.

"Si se confirma lo que hemos encontrado, los llamados inhibidores del metabolismo inmunitario podrían ser una respuesta eficaz para estos pacientes, en la medida en que sean capaces de frenar la activación aberrante de los macrófagos", concluye el Dr. Giulio Cavalli.

Esta investigación es un valioso complemento de la contribución fundamental del Hospital de Investigación San Raffaele a la comprensión de esta rara enfermedad huérfana. Los estudios sobre la enfermedad de Erdheim-Chester comenzaron hace décadas con los descubrimientos de la Dra. Marina Ferrarini, el Prof. Lorenzo Dagna y el Prof. Claudio Doglioni, que también son coautores del último estudio.

La investigación del equipo del Dr. Giulio Cavalli contó con el apoyo de la Asociación Italiana de Investigación contra el Cáncer (AIRC). También ha obtenido una nueva y prestigiosa financiación de la Asociación Europea de Hematología (EHA) que permitirá al grupo continuar el estudio.