以合理的方式开发抗病毒药物：钝化新型冠状病毒

近几个月来，我们有多少次希望 能够很快开发出 针对新型冠状病毒的特异性抗病毒药物？ 坦白讲是很多次，而且这种愿望非常迫切。但是，我们怎样才能让这个愿望成真呢？我们可以采取哪些策略，充分利用从病毒遗传物质的分离和测序中获得的信息？

首先，我们需要确定一个分子目标，然后将我们的武器瞄准该目标。在这里，拥有关于冠状病毒的基础生物学知识至关重要。顺便说一句，二十年前，冠状病毒一直被认为不是很危险，研究这种病毒的人员似乎是在跟一个对人类健康威胁不大的问题较劲。在科学家的好奇心推动下，相关领域做了很多研究，正是由于这些主题研究和基础研究，才让今天对抗病毒的行动有了明确的方向。

当冠状病毒感染细胞时，其会释放出遗传物质（一种大的RNA分子），然后我们的细胞机器使用（字面意思是 劫持 ）这些物质合成病毒的蛋白质。病毒本身的组织方式如下： 其一些蛋白质合成在一起，就像项链上的珍珠一样。为了形成新的病毒颗粒， 蛋白质需要相互分离。而这里分子剪刀会进行干预，病毒蛋白酶通过在特定点切割项链，释放蛋白质，让每个蛋白质发挥其功能。

新型冠状病毒的主要蛋白酶被称为Mpro; ，没有它的作用，病毒就无法复制和感染新细胞！因此，可以“钝化”这些病毒剪刀的分子将是一种具有潜在抗病毒作用的化合物。这些化合物被称为 抑制剂 ，因为它们阻断了蛋白酶的天然活性。Mpro具有特异性，即在人体内没有具有相似结构和功能的蛋白质， 是一个更有吸引力的目标，因此可抑制病毒蛋白酶作用的化合物不太可能对患者有严重的副作用。

我们如何设计一种可抑制Mpro的分子？如果您在本系列中关注我们，那么现在应该已经知道答案了：最好的做法是可视化呈现蛋白质结构，看看结构中的哪一个部分构成了剪刀的“刀片”，以及其具有什么形状以构建可以阻止其进行分子切割的成分。我们想要获得一种对蛋白质具有高亲和力的化合物，也就是说，即使少量存在也能抑制Mpro。此外，其必须具有高度特异性，也就是可以避免其被细胞中的其他蛋白质分散对任务的注意力。

新型冠状病毒复制周期的详细信息。病毒的包膜与细胞膜融合。一旦RNA被释放到细胞质中，其就会被转化成多聚蛋白，包括主要蛋白酶（图中的剪刀）。蛋白酶对多聚蛋白进行切割：其中一个切割源自酶RNA聚合酶，其对病毒的复制至关重要。

二月份，Rao和Hilgenfeld教授的研究小组确定了新型冠状病毒的首批Mpro结构 ，两者都是“开放式剪刀”形式，并与各种抑制剂相关联，其中一种具有高度特异性，并很有可能代表抗病毒的未来。 Mpro蛋白酶是一种二聚体，也就是说，为了发挥作用，其必须由两条相互连接的相等链组成，并且其在病毒多聚蛋白被切割的表面上具有一个口袋。该口袋的特性（形状、大小）必须用于设计最佳抑制剂。

将新型冠状病毒中的Mpro二聚体结构的细节表示为分子表面，两条链以两种绿色显示。通过对蛋白质结构特征进行分析，使得识别从中切割病毒多聚蛋白的表面口袋和设计抑制剂成为可能。例如，发现了一种在形式和化学特性上与表面口袋互补并且可抑制Mpro活性的化合物。用于制作图像的结构以代码6Y2F保存在蛋白质数据库（http://www.rcsb.org/pdb）中。由Degano医生提供。

目前，已确定152种Mpro结构与不同的分子片段相关联，这些片段表明了如何提高抑制剂的亲和力和特异性。在这种情况下，所使用的技术是X射线晶体学：自1945年以来，我们一直可以利用这种技术，将生物分子的细节可视化到单个原子层级。在下一期，我们将学习晶体学的概念和工作原理！