Développer des antiviraux de manière rationnelle : "émousser" les ciseaux sars-cov-2

Développer des antiviraux de manière rationnelle :

Date de publication: 04-08-2021

Mise à jour le: 01-03-2023

Sujet: Covid-19

Temps de lecture estimé: 1 min

La pandémie de COVID-19 en cours a obligé la communauté scientifique à se consacrer à la recherche et au développement de diverses stratégies de lutte contre l'infection par le SARS-CoV-2. La seule façon avisée d'identifier de nouveaux antiviraux est la connaissance de la structure tridimensionnelle, littéralement la forme, des protéines du virus qui sont responsables de l'infection des cellules et de la réplication du virus. Une fois la structure des protéines connue, il est possible pour les chimistes de synthétiser des composés qui bloquent sa fonction, et par conséquent le cycle de vie du virus.

Nous en parlons dans ce cycle de 5 épisodes avec l'aide du Dr Massimo Degano, chef de groupe de l'unité de biocristallographie de l'hôpital IRCCS San Raffaele et professeur à notre université.

Combien de fois avons-nous souhaité, ces derniers mois, que des antiviraux spécifiques contre le SARS-CoV-2 soient bientôt mis au point ? Bien souvent, évidemment, et à juste titre. Mais comment faire pour que ce souhait se réalise ? Quelles stratégies pouvons-nous utiliser, en tirant parti des informations qui découlent de l'isolement et du séquençage du matériel génétique du virus ?

Tout d'abord, nous devons identifier une cible moléculaire sur laquelle nous pouvons diriger nos armes. Pour cela, il est primordial d'avoir des connaissances préalables sur la biologie des coronavirus. Soit dit en passant, il y a vingt ans encore, les coronavirus étaient considérés comme peu dangereux et ceux qui les étudiaient semblaient s'intéresser à un problème dont l'applicabilité pour la santé humaine était limitée. C'est grâce à ces études guidées par la curiosité de nombreux scientifiques, la recherche fondamentale, que nous disposons aujourd'hui d'une boussole pour guider nos mouvements dans la lutte contre le virus.

Lorsque les coronavirus infectent les cellules, ils libèrent leur matériel génétique (une grosse molécule d'ARN) et celui-ci est utilisé par notre machinerie cellulaire - littéralement détourné - pour synthétiser les protéines du virus. Le virus lui-même est organisé de telle manière que certaines de ses protéines sont synthétisées jointes les unes aux autres, comme des perles sur un collier. Pour former de nouvelles particules virales, les protéines doivent se détacher les unes des autres. Et c'est là qu'interviennent les ciseaux moléculaires, les protéases virales qui, en coupant le collier en des points précis, libèrent les protéines pour permettre à chacune d'entre elles de remplir sa fonction.

La principale protéase du SARS-CoV-2 est appelée Mpro ; sans son action, le virus ne peut pas se répliquer et infecter de nouvelles cellules ! Par conséquent, une molécule qui "émousse" ces ciseaux viraux serait un composé ayant une action antivirale potentielle. Ces composés sont appelés inhibiteurs car ils bloquent l'activité naturelle de la protéase. Mpro est une cible d'autant plus attrayante qu'elle est unique, c'est-à-dire qu'il n'existe dans le corps humain aucune protéine ayant une structure et une fonction similaires. Un composé qui inhibe l'action de la protéase virale serait donc moins susceptible d'avoir des effets secondaires graves sur le patient.

Comment créer une molécule qui inhibe Mpro ? Si vous nous suivez dans cette série, vous connaissez maintenant la réponse : rien de mieux que de visualiser la structure de la protéine, de voir quelle partie de celle-ci constitue la "lame" des ciseaux et quelle forme elle a pour construire quelque chose qui l'empêche d'effectuer ses coupes moléculaires. Ce que nous voulons, c'est obtenir un composé qui ait une grande affinité avec la protéine, c'est-à-dire qui soit capable d'inhiber Mpro, même s'il est présent en petites quantités. En outre, il est important qu'il ait une grande spécificité, c'est-à-dire qu'il ne soit pas détourné de sa tâche par d'autres protéines dans les cellules.

Détail du cycle de réplication du SARS-CoV-2. L'enveloppe du virus fusionne avec la membrane cellulaire. Une fois que l'ARN est libéré dans le cytoplasme, il est traduit en polyprotéines, dont la protéase principale (les ciseaux sur la figure). La protéase effectue des coupures sur les polyprotéines : l'une de ces coupures donne naissance à l'enzyme ARN polymérase, essentielle à la réplication du virus.

En février déjà, les groupes de recherche des prof. Rao et Hilgenfeld ont déterminé les premières structures de la Mpro du SARS-CoV-2, à la fois sous sa forme de "ciseaux ouverts" et liée à divers inhibiteurs, dont l'un est hautement spécifique et a un fort potentiel pour représenter un futur antiviral. La protéase Mpro est un dimère, c'est-à-dire que pour fonctionner, elle doit être constituée de deux chaînes égales associées l'une à l'autre, et elle possède une poche à la surface où la polyprotéine virale est coupée. Les caractéristiques de cette poche (forme, taille) doivent être utilisées pour concevoir un inhibiteur optimal.

Détail de la structure dimérique de Mpro du SARS-CoV-2, représentée comme une surface moléculaire, avec les deux chaînes colorées en deux tons de vert. L'analyse des caractéristiques structurelles de la protéine a permis d'identifier une poche de surface dans laquelle la polyprotéine virale est coupée, et d'élaborer des inhibiteurs. Un exemple est représenté par un composé complémentaire en forme et en caractéristiques chimiques de la poche de surface et qui inhibe l'activité de Mpro. La structure utilisée pour réaliser les images est déposée avec le code 6Y2F dans la Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb). Avec l'aimable autorisation du Dr Degano.

A l'heure actuelle, 152 structures de Mpro ont été déterminées, liées à différents fragments de molécules qui donnent des indications sur la manière d'améliorer l'affinité et la spécificité des inhibiteurs. Dans ce cas, la technique utilisée est la cristallographie aux rayons X : depuis 1945, elle continue à nous permettre de visualiser les molécules biologiques avec un détail allant jusqu'au niveau de l'atome unique. Dans le prochain épisode, nous verrons ce qu'est la cristallographie et comment elle fonctionne !

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