تطوير مضادات الفيروسات بعقلانية:«شد» مقص (sars-cov-2)

كم مرة تمنينا، في الأشهر الأخيرة، أن يتم تطوير مضادات فيروسات محددة ضد(SARS-CoV-2) قريبًا. ولكن كيف تجعل هذه الرغبة تتحقق؟ ما هي الاستراتيجيات التي يمكننا استخدامها، والاستفادة من المعلومات التي تأتي من عزل المادة الوراثية للفيروس وتسلسلها؟

أولاً، نحتاج إلى تحديد هدف جزيئي يمكننا من خلاله توجيه أسلحتنا. لهذا، من الضروري أن يكون لديك معرفة مسبقة ببيولوجيا الفيروسات التاجية. بالمناسبة، حتى قبل عشرين عامًا، كانت الفيروسات التاجية تعتبر منخفضة المخاطر، ويبدو أن أولئك الذين درسوها مهتمون بمشكلة قابليتها للتطبيق على صحة الإنسان محدودة. بفضل هذه الدراسات التي استرشدت بفضول العديد من العلماء، الأبحاث الأساسية ، أصبح لدينا الآن بوصلة لتوجيه تحركاتنا في مكافحة الفيروس.

عندما تصيب الفيروسات التاجية الخلايا، فإنها تطلق مادتها الوراثية (جزيء كبير من الحمض النووي الريبي) ويتم استخدامه بواسطة أجهزتنا الخلوية - تحوير حرفيًا - لتجميع بروتينات الفيروس. يتم تنظيم الفيروس نفسه بطريقة يتم فيها تصنيع بعض بروتيناته مع بعضها البعض، مثل الخرز على قلادة. لتكوين جزيئات فيروس جديدة، يجب فصل البروتينات عن بعضها البعض. وهذا هو المكان الذي يأتي فيه المقص الجزيئي ، البروتياز الفيروسي الذي، عن طريق قطع الطوق في نقاط دقيقة، يطلق البروتينات للسماح لكل منها بأداء وظيفته.

يسمى البروتياز الرئيسي لـ (Mro) SARS-CoV-2): ؛ بدون تأثيره، لا يمكن للفيروس أن يتكاثر ويصيب خلايا جديدة! لذلك، فإن الجزيء الذي «يضعف» هذه المقصات الفيروسية سيكون مركبًا له تأثير مضاد للفيروسات محتمل. تسمى هذه المركبات مثبطات لأنها تمنع النشاط الطبيعي للبروتياز. (Mpro) هو هدف أكثر جاذبية لأنه فريد من نوعه ، أي أنه لا يوجد بروتين له بنية ووظيفة مماثلة في جسم الإنسان. وبالتالي فإن المركب الذي يثبط عمل البروتياز الفيروسي سيكون أقل عرضة لآثار جانبية خطيرة على المريض.

كيف يمكنك إنشاء جزيء يثبط (Mpro)؟ إذا تابعتنا في هذه السلسلة، فأنت تعرف الآن الإجابة: لا شيء أفضل من تصور بنية البروتين، ومعرفة أي جزء منه يشكل «شفرة» المقص والشكل الذي يجب عليه بناء شيء يمنعه من إجراء التخفيضات الجزيئية. ما نريده هو الحصول على مركب له صلة عالية بالبروتين ، أي قادر على تثبيط (Mpro)، حتى لو كان موجودًا بكميات صغيرة. بالإضافة إلى ذلك، من المهم أن يكون لها خصوصية عالية، أي أنه لا يتم تحويله عن مهمته بواسطة بروتينات أخرى في الخلايا.

تفاصيل دورة النسخ المتماثل لـ(SARS-CoV-2). يندمج غلاف الفيروس مع غشاء الخلية. بمجرد إطلاق الحمض النووي الريبي في السيتوبلازم، يتم ترجمته إلى بروتينات متعددة، بما في ذلك البروتياز الرئيسي (المقص في الشكل). يقوم البروتياز بإجراء تقطيع على البروتينات المتعددة: تؤدي إحدى هذه التقطيعات إلى ظهور إنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي، وهو ضروري لتكرار الفيروس.

بالفعل في فبراير، حددت المجموعات البحثية للبروفيسور راو (Rao)و هيلغنفيلد (Hilgenfeld) الهياكل الأولى لـ (SARS-CoV-2 Mpro)، سواء في شكل «المقص المفتوح» أو المرتبط بمثبطات مختلفة، أحدها محدد للغاية ولديه إمكانات عالية لتمثيل مضاد للفيروسات في المستقبل. البروتياز (Mpro) هو ثنائيات، يعني لكي يعمل، يجب أن يتكون من سلسلتين متساويتين مرتبطتين ببعضهما البعض، وله جيب على السطح حيث يتم قطع البروتين الفيروسي. يجب استخدام خصائص هذه الحقيبة (الشكل والحجم) لتصميم مثبط مثالي.

تفاصيل التركيب الخافت لـ(Mpro لـ SARS-CoV-2)، كما هو موضح كسطح جزيئي ، مع سلسلتين ملونتين بدرجتين من اللون الأخضر. جعل تحليل الخصائص الهيكلية للبروتين من الممكن تحديد جيب السطح الذي يتم فيه شق البروتين الفيروسي، وتطوير مثبطات. مثال على ذلك هو مركب يكمل الشكل والخصائص الكيميائية للجيب السطحي ويمنع نشاط(Mpro). يتم إيداع الهيكل المستخدم لإنتاج الصور بالرمز (6Y2F) في بنك بيانات البروتين (http://www.rcsb.org/pdb). بإذن من الدكتور ديجانو (Degano).

في الوقت الحاضر، تم تحديد 152 بنية من (Mpro)، مرتبطة بشظايا مختلفة من الجزيئات التي تعطي مؤشرات حول كيفية تحسين تقارب وخصوصية المثبطات. في هذه الحالة، التقنية المستخدمة هي علم البلورات بالأشعة السينية: منذ عام 1945، يستمر في السماح لنا بتصور الجزيئات البيولوجية بتفاصيل تصل إلى مستوى الذرة المفردة. في المرة القادمة، سنرى ما هو علم البلورات وكيف يعمل!