Hipercolesterolemia: investigadores desarrollan una estrategia para desactivar un gen defectuoso sin modificar el ADN

Tras la edición génica, es decir, la modificación dirigida de la secuencia de ADN de un gen, llega la edición epigenética: la posibilidad de modular el nivel de activación de un gen sin intervenir en su secuencia. Es un campo de investigación muy activo en los últimos años, y ahora el artículo "Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing" de la revista Nature propone la primera prueba de su eficacia a largo plazo para silenciar un gen in vivo, en un organismo modelo. El trabajo está firmado por el equipo de Angelo Lombardo, jefe del Laboratorio de Regulación Epigenética y Edición Dirigida del Genoma del Instituto Teletón San Raffaele de Terapia Génica (SR-Tiget) de Milán y profesor de la Universidad Vita-Salute San Raffaele (UniSR).

El gen en cuestión se llama PCSK9 y participa en la regulación de los niveles de colesterol en sangre. Algunas variantes mutadas de este gen causan hipercolesterolemia familiar: una enfermedad genética rara caracterizada por un alto riesgo de enfermedades cardio y cerebrovasculares graves, como infarto de miocardio e ictus, incluso en edad temprana. "En algunos pacientes con la enfermedad, el gen es más activo de lo normal y esto hace que las células del hígado sean menos eficaces a la hora de 'atrapar' el llamado colesterol 'malo', el LDL. La consecuencia es un aumento de los niveles de colesterol en sangre, que a su vez es responsable del mayor riesgo cardiovascular", explica Lombardo. Ya han llegado a la clínica varias terapias innovadoras destinadas a inactivar este gen en pacientes con hipercolesterolemia familiar, entre ellas una plataforma de edición genética que actúa sobre la secuencia de ADN, y otras se encuentran en fase avanzada de ensayo. Sin embargo, por diversas razones, la PCSK9 es también una diana excelente para la más reciente tecnología de silenciamiento epigenético.

Para entender de qué se trata, debemos partir del concepto de epigenética: conjunto de mecanismos que regulan el estado de expresión de los genes, es decir, si están activados o desactivados, sin intervenir en la secuencia de ADN. Por ejemplo, puede tratarse de la adición o supresión de determinados grupos químicos a la molécula de ADN, haciéndola más o menos accesible a la maquinaria celular que inicia el proceso responsable de la síntesis de proteínas. El silenciamiento epigenético significa, por tanto, la posibilidad de desactivar la expresión de un gen diana interviniendo precisamente en estos mecanismos. "Se trata de una especie de interruptor molecular que impide la conversión de la información contenida en el gen diana en la proteína correspondiente", explica Lombardo, uno de los pioneros mundiales de esta tecnología.

El enfoque dio enseguida excelentes resultados en experimentos in vitro, en líneas celulares, pero aún faltaba una prueba in vivo: un elemento esencial para poder pasar de la mesa de laboratorio a la cabecera del paciente. Y ésta es exactamente la prueba obtenida por el grupo de Lombardo para el gen PCSK9. En primer lugar, los investigadores desarrollaron moléculas (llamadas editores en la jerga) programadas para reconocer y desactivar este gen añadiendo grupos químicos particulares a su secuencia. El segundo paso consistió en encapsular los editores en nanopartículas lipídicas, similares a las utilizadas en las vacunas anti-Covid basadas en ARNm, que finalmente se administraron en modelos de ratón. "Efectivamente, hemos confirmado que en los modelos experimentales tratados la PCSK9 se desactiva de manera estable y a largo plazo", subraya Martino Alfredo Cappelluti, primer autor del estudio.

Este resultado positivo abre ahora varias perspectivas interesantes, empezando por el desarrollo de fármacos basados en el silenciamiento epigenético para la hipercolesterolemia, tanto familiar como adquirida, es decir, no causada por mutaciones en genes individuales y definitivamente más común. "En comparación con otros tratamientos, aunque innovadores, dirigidos contra la PCSK9", comenta Lombardo, "este enfoque podría presentar numerosas ventajas, ya que se trata de una terapia única en la vida que no modifica la secuencia del ADN (con todos los riesgos que ello podría conllevar) y tiene efectos potencialmente reversibles. Además, la demostración de eficacia obtenida constituye una base muy sólida para desarrollar estrategias de silenciamiento epigenético dirigidas también al hígado para otras enfermedades, como la hepatitis B, pero también a otros órganos, como el sistema nervioso central".

Teniendo en cuenta el interés del Instituto SR-TIGET por transferir los resultados de la investigación al paciente, ya en 2019, la Fundación Telethon y el Hospital San Raffaele, junto con los profesores Lombardo y Naldini, creadores científicos, habían fundado una start-up, EpsilenBio, dedicada precisamente al desarrollo de una plataforma de silenciamiento epigenético para el tratamiento de diversas enfermedades. La start-up fue financiada por Sofinnova-Telethon y adquirida dos años más tarde por la estadounidense Chroma Medicine Inc. de Boston, una de las empresas de silenciamiento epigenético más importantes del mundo, de la cual el profesor Lombardo es cofundador.