La eficacia de una nueva terapia basada en CAR-Treg demostrada en un modelo de LES (Lupus Eritematoso Sistémico)

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta principalmente a la población femenina joven y se caracteriza por la producción por parte de los linfocitos B de anticuerpos dirigidos erróneamente contra diversos órganos y tejidos del cuerpo. El lupus puede aparecer en cualquier órgano y aparato, por lo que constituye un ejemplo paradigmático entre todas las enfermedades autoinmunes denominadas "sistémicas".

Varios estudios preclínicos han atestiguado la eficacia de las terapias basadas en CAR-T para reducir selectivamente los linfocitos B, responsables en la patogénesis del LES, en modelos de ratón genéticamente predispuestos al Lupus. Sin embargo, este enfoque expone a los sujetos al riesgo de infección debido a la drástica disminución global de linfocitos B, incluidos los responsables de producir anticuerpos protectores contra agentes infecciosos.

La investigación, que acaba de publicarse en Nature Communications, probó por primera vez en modelos de ratón humanizados con la enfermedad de LES una nueva terapia basada en células CAR-Treg capaces de ejercer un efecto inmunosupresor directamente en los órganos linfoides, es decir, el lugar donde tienen lugar la presentación del antígeno y la generación de anticuerpos responsables de la inflamación en la enfermedad autoinmune.

El estudio ha sido coordinado por la Profesora Chiara Bonini, Jefa de la Unidad de Hematología Experimental y Catedrática de Hematología de la Universidad Vita-Salute San Raffaele, y el Dr. Matteo Doglio, médico-investigador de la Unidad de Hematología Experimental, ambos del Hospital San Raffaele.

Las enfermedades autoinmunes son trastornos en los que el sistema inmunitario del organismo ataca por error a sus propios tejidos sanos, considerándolos agentes extraños. En condiciones normales, el sistema inmunitario desempeña la función de defensa, protegiendo al organismo de bacterias, virus y otras sustancias nocivas. Sin embargo, en las enfermedades autoinmunes, este sistema se vuelve hiperactivo y ataca por error a las células y tejidos sanos, provocando inflamación y daños.

"La terapia ideal para las enfermedades autoinmunes debería tratar de corregir la respuesta inmunitaria errónea sin comprometer indebidamente la capacidad defensiva del organismo, y de ahí surgió la intuición de utilizar CAR-Tregs. Los CAR-T convencionales, de hecho, no son capaces de distinguir los linfocitos B responsables de la inflamación de todos los demás linfocitos, mientras que los CAR-Tregs son capaces de operar una selección dirigida simplemente desconectando las células hiperactivas sin causar su muerte", afirma la profesora Bonini.

Qué son los CAR

Los CAR son receptores sintéticos, inexistentes en la naturaleza, generados en el laboratorio para redirigir los linfocitos T contra dianas específicas. Esta tecnología se utiliza habitualmente en linfocitos T para combatir tumores, sobre todo hematológicos, y ya está en uso en la clínica.

La misma tecnología puede utilizarse también en los linfocitos T reguladores o Treg, un grupo de linfocitos T dedicados al control normal del sistema inmunitario para evitar reacciones inflamatorias exageradas o prevenir la aparición de autoinmunidad. En este contexto, los CAR pueden redirigir los Treg contra dianas relevantes en el contexto de las enfermedades autoinmunes potenciando su actividad.

Los investigadores han creado un modelo de ratón humanizado. El Dr. Doglio afirma: "El sistema inmunitario del ratón se hizo rápidamente muy similar al humano, momento en el que fue posible inducir la enfermedad del LES e inyectar linfocitos T reguladores modificados con CAR. Es la primera vez que se estudian los CAR-Treg en modelos de ratón con un sistema inmunitario totalmente humanizado".

De este modo, los investigadores pudieron observar que, en modelos de ratón humanizados de lupus, una sola inyección de CAR-Treg era suficiente para:

• reducir la inflamación;
• restablecer el equilibrio natural del sistema inmunitario. 

Los órganos afectados por la enfermedad, y en particular los órganos linfoides, recuperaron su función normal tras la infusión, erradicando por completo la enfermedad.

El investigador prosigue: "Tras la infusión de CAR-Treg, fue posible observar la respuesta de cada órgano que previamente se había visto comprometido por la enfermedad. Por ejemplo, los pulmones de los modelos de ratón lupoides mostraban una reacción inflamatoria caracterizada por lesiones granulomatosas; tras el tratamiento, no sólo se redujo la inflamación en un 60%, sino que se conservó la estructura pulmonar".

"Todos los reactivos que se utilizaron en el estudio ya son clínicamente compatibles. Esperamos que nuestra investigación dé pronto los pasos necesarios para desarrollar un fármaco específico también para otras enfermedades autoinmunes, no sólo para el Lupus.

Además, hemos formulado la hipótesis, aunque de momento sigue siendo sólo una hipótesis, de utilizar CAR-Treg en el:

• trasplante de órganos para prevenir el rechazo;
• trasplante de médula ósea para controlar la EICH (enfermedad de injerto contra huésped).

Gracias a su capacidad inmunorreguladora, podría reducir drásticamente la probabilidad de que el órgano trasplantado sea rechazado", concluye la profesora Bonini.

La tecnología CAR-Treg desarrollada en esta investigación ha sido patentada y está lista para emprender el camino de convertirse en una terapia innovadora para pacientes con LES.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Investigación y Universidades (PRIN 2017WC8499; PRIN 2022SLL3YZ), el Ministerio de Sanidad y la Alianza contra el Cáncer (CAR T Current Research Project: RCR-2019-23669115), la iniciativa IMI de la UE (consorcio T2EVOLVE) a CB y ha contado con el apoyo parcial del Ministerio de Sanidad (Finalised Research Grant No. GR-2016-02364847).