Эффективность новой терапии на основе CAR-Treg продемонстрирована на модели СКВ (системной красной волчанки)

Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее преимущественно молодое женское население и характеризующееся выработкой В-лимфоцитами антител, ошибочно направленных против различных органов и тканей организма. Волчанка может проявляться в любом органе и аппарате и поэтому является хрестоматийным примером среди всех так называемых "системных" аутоиммунных заболеваний.

Несколько доклинических исследований подтвердили эффективность терапии на основе CAR-T для избирательного снижения уровня B-лимфоцитов, ответственных за патогенез СКВ, у мышиных моделей, генетически предрасположенных к волчанке. Однако такой подход подвергает пациентов риску заражения из-за резкого общего снижения количества В-лимфоцитов, в том числе тех, которые отвечают за выработку защитных антител против возбудителей инфекций.

В исследовании, результаты которого были недавно опубликованы в журнале Nature Communications, впервые на гуманизированных мышиных моделях с заболеванием СКВ была протестирована новая терапия на основе клеток CAR-Treg, способных оказывать иммуносупрессивное действие непосредственно в лимфоидных органах, то есть там, где происходит презентация антигенов и выработка антител, ответственных за воспаление при аутоиммунном заболевании.

Исследование проводилось под руководством профессора Chiara Bonini, заведующей отделением экспериментальной гематологии и преподавателя курса гематологии в университете Vita-Salute San Raffaele, и доктора Matteo Doglio, врача-исследователя отделения экспериментальной гематологии, работающих в Ospedale San Raffaele.

Аутоиммунные заболевания - это состояния, при которых иммунная система организма ошибочно атакует собственные здоровые ткани, воспринимая их как чужеродные агенты. В нормальных условиях иммунная система играет роль защитника организма от бактерий, вирусов и других вредных веществ. Однако при аутоиммунных заболеваниях эта система становится гиперактивной и ошибочно атакует здоровые клетки и ткани, вызывая воспаление и повреждения.

"Идеальная терапия аутоиммунных заболеваний должна быть направлена на исправление ошибочного иммунного ответа без чрезмерного снижения защитных способностей организма, и именно здесь возникла идея использовать CAR-Treg. Обычные CAR-T, по сути, не способны отличить В-лимфоциты, ответственные за воспаление, от всех остальных лимфоцитов, в то время как CAR-Treg способны осуществлять направленную селекцию, просто выключая гиперактивные клетки, не вызывая их гибели", - говорит профессор Bonini.

Что такое CAR

CAR - это синтетические рецепторы, не существующие в природе, созданные в лаборатории для перенаправления Т-лимфоцитов на определенные мишени. Эта технология широко используется в Т-лимфоцитах для борьбы с опухолями, особенно гематологическими, и уже нашла клиническое применение.

Эта же технология может быть использована в регуляторных Т-лимфоцитах или Treg - группе Т-лимфоцитов, предназначенных для нормального управления иммунной системой с целью предотвращения чрезмерных воспалительных реакций или возникновения аутоиммунитета. В этом контексте CAR могут перенаправлять Treg на мишени, значимые в контексте аутоиммунных заболеваний, усиливая их активность.

Исследователи создали гуманизированную мышиную модель. Доктор Doglio утверждает: "Иммунная система мыши довольно быстро стала очень похожа на иммунную систему человека, и в этот момент стало возможным вызвать заболевание СКВ и ввести CAR-модифицированные регуляторные Т-лимфоциты. Это первый случай изучения CAR-Treg на мышиных моделях с полностью гуманизированной иммунной системой".

Таким образом, исследователи смогли заметить, что в гуманизированных мышиных моделях, инфицированных волчанкой, одной инъекции CAR-Treg было достаточно, чтобы:

• уменьшить воспаление;
• восстановить естественный баланс иммунной системы. 

Органы, пораженные болезнью, и в частности лимфоидные органы, восстановили нормальную работу после инфузии, полностью уничтожив болезнь.

Исследователь продолжает: "После инфузии CAR-Treg можно было наблюдать за реакцией каждого органа, который ранее был подвержен заболеванию. Например, в легких мышиной модели люпоиды демонстрировали воспалительную реакцию, характеризующуюся гранулематозными поражениями; после лечения воспаление не только уменьшилось на 60 процентов, но и сохранилась структура легких".

"Все реагенты, которые использовались в исследовании, уже клинически совместимы. Мы надеемся, что в скором времени наши исследования позволят сделать необходимые шаги для разработки специфического препарата и для других аутоиммунных заболеваний, а не только для волчанки".

Кроме того, мы предполагаем, но пока это остается только гипотезой, использовать CAR-Treg в: 

• трансплантации органов для предотвращения отторжения;
• трансплантации костного мозга для контроля GVHD (болезнь "трансплантат против хозяина").

Благодаря своей иммунорегуляторной способности они могут резко снизить вероятность отторжения пересаженного органа", - заключает профессор Bonini.

Технология CAR-Treg, разработанная в этом исследовании, была запатентована и готова вступить на путь инновационной терапии для пациентов с СКВ.

Исследование финансировалось Министерством исследований и университетского образования (PRIN 2017WC8499; PRIN 2022SLL3YZ), Министерством здравоохранения и Альянсом против рака (CAR T Current Research Project: RCR-2019-23669115), инициативой ЕС IMI (консорциум T2EVOLVE) для CB и было частично поддержано Министерством здравоохранения (Finalised Research Grant No. GR-2016-02364847).