Гиперхолестеринемия: ученые разработали стратегию отключения дефектного гена без модификации ДНК

После редактирования генов, то есть целенаправленного изменения последовательности ДНК гена, наступает эпоха эпигенетического редактирования: возможности модулировать уровень активации гена без вмешательства в его последовательность. В последние годы эта область исследований стала очень активной, и в статье "Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing" в журнале Nature представлено первое доказательство ее долгосрочной эффективности при выключении гена in vivo, в модельном организме. Работа была проведена под руководством Angelo Lombardo, руководителя лаборатории эпигенетической регуляции и целенаправленного редактирования генома Института генной терапии Сан-Раффаэле-Телетон (Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget)) в Милане и профессора Университета Вита-Салюте Сан-Раффаэле (Università Vita-Salute San Raffaele).

Ген, о котором идет речь, называется PCSK9: он участвует в регуляции уровня холестерина в крови. Некоторые мутировавшие варианты этого гена вызывают семейную гиперхолестеринемию - редкое генетическое заболевание, характеризующееся высоким риском серьезных сердечно- и цереброваскулярных заболеваний, таких как инфаркт и инсульт, даже в молодом возрасте. "У некоторых пациентов с этим заболеванием ген более активен, чем обычно, и это приводит к тому, что клетки печени менее эффективно "ловят" так называемый "плохой" холестерин, ЛПНП. Как следствие, увеличение уровня холестерина в крови и повышенный сердечно-сосудистый риск", - объясняет Lombardo. Ряд инновационных методов лечения, направленных на инактивацию этого гена, уже достиг стадии клинического использования (включая платформу редактирования генов, которая воздействует на последовательность ДНК), а другие находятся на продвинутой стадии тестирования. PCSK9 также является отличной мишенью для новейшей методики эпигенетического выключения.

Чтобы понять, о чем идет речь, следует начать с понятия эпигенетики: это совокупность механизмов, регулирующих состояние экспрессии генов, то есть их включение или выключение, без вмешательства в последовательность ДНК. Например, это может быть добавление или удаление определенных химических групп в молекуле ДНК, что делает ее более или менее доступной для клеточного механизма, запускающего процесс, отвечающий за синтез белка. Таким образом, эпигенетический сайленсинг означает возможность отключения экспрессии целевого гена путем вмешательства именно в эти механизмы. "Это своего рода молекулярный переключатель, который препятствует преобразованию информации, содержащейся в целевом гене, в соответствующий белок", - объясняет Lombardo, один из мировых первопроходцев в использовании данной технологии.

Этот подход незамедлительно показал результаты в экспериментах in vitro, на клеточных линиях, но ему все еще не хватало испытаний in vivo - важнейшего элемента, позволяющего перейти от лабораторного стола к больничной койке пациента. Именно такое доказательство было получено группой Lombardo для гена PCSK9. Сначала исследователи разработали молекулы, запрограммированные на распознавание и выключение этого гена путем добавления определенных химических групп к его последовательности. Эти молекулы также называют редкаторами. На втором этапе редакторы были заключены в липидные наночастицы, аналогичные тем, что используются в антиковидных вакцинах на основе мРНК, которые затем были введены в организм мыши. "Мы действительно подтвердили, что в обработанных экспериментальных моделях PCSK9 выключается стабильно и надолго", - подчеркивает Martino Alfredo Cappelluti, первый автор исследования.

Полученный положительный результат открывает множество перспектив, начиная с разработки препаратов на основе эпигенетического сайленсинга для лечения гиперхолестеринемии, как семейной, так и приобретенной, т.е. не вызванной мутациями в отдельных генах. "По сравнению с другими методами лечения, направленными против PCSK9, - комментирует Lombardo, - этот подход может иметь множество преимуществ, поскольку это одноразовая терапия, которая не изменяет последовательность ДНК (со всеми вытекающими отсюда рисками) и имеет потенциально обратимый эффект. Более того, полученная демонстрация эффективности представляет собой очень прочную основу для разработки стратегий эпигенетического сайленсинга, направленных не только на печень при других заболеваниях, таких как гепатит В, но и на другие органы, например, центральную нервную систему".

Учитывая заинтересованность Института SR-TIGET в передаче результатов исследований пациентам, уже в 2019 году Fondazione Telethon и Ospedale San Raffaele вместе с профессорами Lombardo и Naldini, научными руководителями, основали стартап EpsilenBio, занимающийся именно разработкой платформы эпигенетического сайленсинга для лечения различных заболеваний. Стартап был профинансирован Sofinnova-Telethon и через два года приобретен американской компанией Chroma Medicine Inc., одной из самых значимых в мире организаций по эпигенетическому сайленсингу,сооснователем которой является профессор Lombardo.