Edición genética: una nueva estrategia para mejorar la eficacia y la precisión

La edición de genes se considera la última frontera de la medicina de precisión porque permite corregir con gran exactitud los errores de información genética en el ADN, responsables de enfermedades graves que aún son incurables. Samuele Ferrari (estudiante de doctorado en la UniSR) y Aurelien Jacob, primeros autores del trabajo, explican:

"Hoy somos capaces de guiar este sistema de reparación, proporcionando a la célula la versión correcta que queremos insertar en lugar de la mutada. Para ello se utiliza un vector viral, es decir, un virus convertido en inofensivo pero capaz de infectar las células y transferir el molde para la corrección con su carga genética. Sin embargo, este sistema de corrección dirigida no funciona mejor en las células madre hematopoyéticas, que por su naturaleza son tendencialmente quiescentes y una vez que sienten el daño en el ADN tienden a no proliferar más o incluso a eliminarse. Así que pasamos a estudiar cómo estimularlas y evitar los efectos secundarios de nuestra cirugía sobre el material genético".

Gracias a estudios previos realizados en el instituto por el grupo Naldini y en colaboración con el grupo de Raffaella Di Micco, los investigadores han encontrado una de las claves para superar el impacto negativo del corte del ADN en las células madre hematopoyéticas, actuando sobre una de las proteínas más importantes para la regulación de la proliferación celular (p53). Esta proteína -apodada "guardián del genoma"- actúa como inhibidor del crecimiento celular en condiciones patológicas, hasta el punto de que su mal funcionamiento está asociado a numerosos tumores. Al administrar un cóctel de proteínas sin precedentes a las células madre sanguíneas durante la edición genética, los investigadores consiguieron bloquear temporalmente su acción y mejorar significativamente la eficacia del proceso de corrección.

Continúa Pietro Genovese, supervisor del estudio, que ha sido contratado recientemente por la Harvard Medical School de Boston:

«"Esta no es la única innovación introducida. Hemos demostrado que es posible insertar en el vector viral, además de la secuencia guía para la corrección del ADN, también una corta secuencia adicional que funciona como un verdadero "código de barras" para identificar de forma única cada una de las células madre corregidas. De este modo, podemos seguirlas a lo largo del tiempo y verificar que su comportamiento no se ha visto alterado por el tratamiento. Esto nos ha permitido demostrar no sólo la eficacia de la edición, sino también -y por primera vez- que el procedimiento es seguro: de hecho, hemos podido excluir la aparición de células que podrían dar lugar a futuros tumores. En otras palabras, si asociamos cada código de barras molecular con un color, nos alegramos cuando vemos muchos colores diferentes: significa que hay muchas células corregidas. Por el contrario, si observamos pocos colores o incluso un solo color predominante, para nosotros es una señal de alarma que indica un riesgo del procedimiento".

Un caso particular de terapia génica es el basado en la edición de genes, una tecnología reciente que permite intervenir con precisión para encontrar y corregir errores genéticos en el ADN, incluso a nivel de una sola letra. Esta técnica se inspira en un sistema de defensa desarrollado en la antigüedad por las bacterias contra los virus, que en caso de infección las hace capaces de reconocer y destruir el ADN viral.

Para lograrlo, los investigadores utilizan el llamado "bisturí molecular" CRISPR/Cas9, que se dirige a cortar el ADN en el punto deseado, por ejemplo, donde hay una mutación responsable de una enfermedad. La principal ventaja reside en que el gen defectuoso se corrige "in situ" y mantiene su regulación fisiológica, asegurando así la expresión que se observa en condiciones normales. Las aplicaciones terapéuticas potenciales son muchas, desde las enfermedades genéticas raras hasta los tumores.

El estudio ha sido financiado por la Fundación Telethon, por el programa Horizonte 2020 de la Unión Europea, por el Ministerio de Sanidad italiano y por el Ministerio de Investigación Científica, así como por la Fundación Louis-Jeantet de Ginebra que en 2019 otorgó precisamente al director del SR -Tiget su premio de medicina traslacional. La aplicación de la tecnología en estudio al tratamiento de algunas enfermedades genéticas se llevará a cabo en el marco de una alianza estratégica entre SR-Tiget y Genespire.